Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус - Страница 17

35. Степанова А.А., Абрукова А.В., Саваскина Е.Н., Поляков А.В. Мутация p.E92K – основная причина муковисцидоза у чувашей. Генетика. 2012; 48 (7): 863-871.

36. Bobadilla J.L., Macek М., Jr., Fine J.P., Farrell P.M. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations – correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 2002. Jun; 19 (6): 575-606.

37. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Васильева Т.А. и др. Особенности спектра мутаций в гене CFTR у больных муковисцидозом из Карачаево-Черкесии. Медицинская генетика. 2015; 14 (7): 32-36.

38. Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза. СПб.: Интермедика, 2002. 256 с. ISBN 5-89720-043-2.

39. Одинокова О.Н. Расширенный поиск мутаций гена CFTR в выборке больных муковисцидозом из Сибирского региона. Сборник тезисов VII Ежегодной Северо-Западной с международным участием научно-практической конференции по муковисцидозу «Практика лечения муковисцидоза» (Санкт-Петербург, 27-28 мая 2016). 2016. С. 9-13.

40. Castellani C., Benetazzo M.G., Tamanini A. et al. Analysis of entire coding region of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in neonatal hypertrypsigenaemia with normal sweat test. J. Med. Genet. 2001. Mar; 38 (3): 202-205.

41. Петрова Н.В., Васильева Т.А., Тимковская Е.Е. и др. Анализ редких мутантных аллелей гена CFTR у российских больных. Сборник тезисов XI Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых. Взгляд в будущее» (Москва, 24-25 мая 2013 г.). 2013. С. 66, 67.

42. Корытина Г.Ф., Викторова Т.В., Байкова Г.В., Хуснутдинова Э.К. Анализ спектра мутаций и полиморфных локусов гена трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза в Башкортостане. Генетика. 2002; 38 (9): 1270-1275.

43. Рукавичкин Д.В. Клинико-генотипический полиморфизм муковисцидоза среди населения Краснодарского края: Дис. … канд. мед. наук: 03.00.15. Краснодар, 2007. 27 с.

44. Verlingue, N.I. Kapranov, B. Mercier et al. Complete screening of the coding sequence of the CFTR gene in a sample of CF patients from Russia: Identification of three novel mutations. Hum. Mutat. 1995; 5 (3): 205-209.

45. Одинокова О.Н. Молекулярная диагностика муковисцидоза в Сибирском регионе: поиск мутаций гена CFTR: Сборник статей и тезисов X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011. С. 60.

46. Степанова А.А., Красовский С.А., Поляков А.В. Информативность поиска 19 частых мутаций в гене CFTR у российских больных муковисцидозом и расчетная частота заболевания в Российской популяции. Генетика. 2015; 52 (2): 231-241.

47. Simakova T., Bragin A., Zaytseva M., et al. NGS-based assay for frequent newborn inherited diseases: from development to implementation. Doi: http://dx.doi.org/10.1101/050419

48. Павлов А.Е., Апалько С.В., Воробьев Е.В. Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза в формате микрочипа. Лаборатория. 2012; (4):16-19.

49. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней. Под ред. акад. РАМН, проф. Э.К. Айламазяна, чл.-корр. РАМН, проф. ВС Баранова. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 416 С. ISBN 5-98322-345.

50. http://meduniver.com

51. Girardet A., Viart V., Plaza S., et al. The improvement of the best practice guidelines for preim plantation genetic diagnosis of cystic fibrosis: toward an international consensus. Eur. J. Hum. Genet. 2016. Apr. 24 (4): 469-478.

52. Harton G.L., De Rycke M., Fiorentino F. et al. ESHRE PGD consortium best practice guidelines for amplification-based PGD. Hum. Reprod. 2011. Jan; 26 (1): 33-40.

53. Claustres M., Kožich V., Dequeker E., et al. ESHG Quality committee. Recommendations for reporting results of diagnostic genetic testing (biochemical, cytogenetic and molecular genetic). Eur. J. Hum. Genet. 2014; Feb 22 (2): 160-170.

Хроническая инфекция нижних дыхательных путей (НДП) – ключевой признак у больных муковисцидозом (МВ). Она является ведущим фактором, определяющим тяжесть клинического течения и прогноз заболевания. При изучении микрофлоры НДП в различных возрастных группах детей, больных МВ, исследователями разных стран установлено, что основными возбудителями инфекции легких у больных МВ являются Р. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae. Показано [1, 2], что в первые годы жизни у больных МВ доминирует золотистый стафилококк, а затем основным возбудителем становится синегнойная палочка. При анализе данных микробиологических исследований установлено, что условно-патогенные микроорганизмы выделяются у 61,9% детей в возрасте до 1 года, у 92,9% – в возрасте 1-4 лет, у 93,8% – в возрасте 5-7 лет и в возрасте 8-18 лет – у 100% детей. Это свидетельствует о том, что колонизация легких больных МВ микроорганизмами начинается фактически с первых дней после рождения и достигает максимума уже к 5 годам жизни. При этом если в группе детей до 1 года S. aureus выявляется только у 28,6%, а P. aeruginosa – у 19%, то в возрасте 5-7 лет золотистый стафилококк обнаружен у 87,5%, а P. aeruginosa – у 31,2%. Таким образом, в возрасте до 1 года более чем у 1/3 больных МВ НДП еще не обсеменены микроорганизмами, в возрасте 1-4 лет НДП обсеменены почти у всех больных (92,9%), а к 8-18 годам – у 100% больных. Хроническая стафилококковая, синегнойная или смешанная инфекция начинает диагностироваться у 25% детей уже в возрасте 1-4 лет, в возрасте 5-7 лет – у 50% больных, в возрасте 8-14 лет – у 65% и к 18 годам – у 80% больных МВ [3, 4].

В последнее десятилетие очевидную клиническую значимость приобретают недостаточно изученные микроорганизмы – неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы (НФМО) – Вurkholderia cepacia complex (Bcc), Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Achromobacter ruhlandii, нетуберкулезные микобактерии, грибы рода Aspergillus. При этом каждый патоген способен вызвать воспаление, которое может в той или иной степени привести к повреждению дыхательных путей, снижению легочной функции, ухудшению клинического статуса.

Согласно международным рекомендациям, о хронической инфекции, вызванной P. aeruginosa, может свидетельствовать идентификация патогена в течение двух и более раз за последние 6 месяцев. Аналогичными критериями можно руководствоваться при выявлении у больного в монокультуре S. aureus и Bcc, а также смешанной инфекции. С практической точки зрения приемлемыми являются и критерии, предложенные Lee et al. в 2003 г. [39], согласно которым обнаружение патогена более чем в 50% образцов мокроты или смывов в течение предшествующих 12 месяцев может трактоваться как хроническая инфекция.

Установлено, что в 2/3 случаев хроническая инфекция легких вызывается не монокультурой, а ассоциацией микроорганизмов, причем у госпитализированных больных, в отличие от амбулаторных больных, эти ассоциации представлены, как правило, не двумя, а тремя и более видами микроорганизмов. За рубежом [8, 9] эти показатели в 2 раза ниже: в 35% исследуемых образцов бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) выявляют рост двух микроорганизмов, и в 10% случаев ассоциации представлены тремя и более видами микроорганизмов. По данным российских авторов [3, 4], наиболее часто встречающейся ассоциацией является сочетание P. aeruginosa + S. aureus (18,2%), а также P. aeruginosa + Bcc (9,1%). В 18% случаев от больных в составе микробных ассоциаций выделяли одновременно P. aeruginosa мукоидного и немукоидного фенотипов. В составе ассоциаций кроме P. aeruginosa часто выделяли других представителей НФМО – [5, 6], что, вероятно, обусловлено тропизмом этих видов микроорганизмов к легочной ткани. Полученные данные послужили основанием для заключения, что у больных МВ характерным проявлением инфекционных осложнений является смешанная инфекция и что Bcc является типичным представителем госпитальной микрофлоры [3, 7].