Долгая жизнь с муковисцидозом - Страница 14

Значительное повышение эффективности диагностики и лечения осложнений со стороны органов дыхания при муковисцидозе (MB) приводит к тому, что более распространенными становятся экстрапульмональные осложнения. Все более и более важным представляется контроль этих экстрапульмональных осложнений, поскольку они могут вызывать тяжелые симптомы и влиять на качество жизни, а в некоторых случаях – и на продолжительность жизни. В настоящей главе внимание сконцентрировано на двух таких проблемах – сахарном диабете, вызванном MB (СДМВ), и заболевании костей, обусловленном MB. Оба состояния имеют смешанную этиологию, включающую непосредственно нарушение функции белка трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и косвенные влияния, такие как осложнения, связанные с применением лекарств (например, с применением кортикостероидов).

СДМВ представляет собой наиболее распространенное экстрапульмональное осложнение, вызванное MB, которое ассоциировано со значимой заболеваемостью и смертностью[313]. В настоящем разделе обсуждается эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение СДМВ с особым вниманием к некоторым из наиболее противоречивых проблем, таким как скрининг и лечение.

Хотя в ряде сообщений о конкретных случаях описан СДМВ у детей самого младшего возраста, страдающих MB, стабильный сахарный диабет в первом десятилетии жизни является редким. Распространенность СДМВ возрастает с возрастом, при этом заболевание наблюдается у примерно 2 % детей, 19 % подростков и 50 % взрослых в США[314] и у 22 % подростков (младше 18 лет) и 52 % взрослых (старше 40 лет) в Европе[315]. Аналогично у взрослых пациентов (старше 20 лет), страдающих MB, которых наблюдали в течение 5 лет, распространенность СДМВ увеличилась с 25 до 53 %[316]. В Великобритании распространенность СДМВ среди взрослых составляет примерно 30 %, при этом нарушение толерантности к глюкозе подтверждено у половины пациентов[317].

Ежегодная заболеваемость СДМВ также зависит от возраста в период до четвертого десятилетия жизни, при этом сообщалось о частоте развития заболевания, равной 1–2 % у детей (младше 10 лет) и 6–7 % у взрослых (30–40 лет)[318]. Риск СДМВ независимо коррелирует с классом мутации гена CFTR (мутации гена CFTR I и II классов), нарушением функции легких и печени, терапией кортикостероидами, дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы и женским полом, хотя причина такого полового диморфизма остается неясной[319][320][321].

СДМВ представляет собой нозологическую форму, отличающуюся от сахарного диабета 1 и 2 типов, но он имеет клинические и патофизиологические особенности, общие с обоими заболеваниями. Патологическая функция гена CFRT вызывает нарушение секреции хлорида, бикарбоната и жидкости в панкреатикобилиарные протоки, что приводит к выработке вязкого секрета и влечет за собой повреждение протоков поджелудочной железы и нарушение кровотока в ткани поджелудочной железы. Последующее ишемическое повреждение экзокринной части поджелудочной железы, за которым следуют фиброз и жировая инфильтрация, приводит к прогрессирующему разрушению и ухудшению функции эндокринных p-клеток и, в конечном итоге, к недостаточности инсулина. При аутопсии не выявлено устойчивой корреляции между степенью утраты p-клеток и СДМВ. Высказано предположение, что в патогенез СДМВ, помимо уменьшения числа р-клеток, вносят вклад увеличение отложения амилоида в островках и индукция стресса эндоплазматического ретикулума[322][323]. Однако, в отличие от сахарного диабета 1 типа, имеется мало свидетельств, указывающих на то, что повреждение р-клеток при СДМВ обусловлено иммунологическими механизмами или модифицируется генами, определяющими предрасположенность к аутоиммунной патологии[324][325].

Нарушенная секреция инсулина является хорошо известным, но недостаточно изученным патологическим признаком СДМВ, который был выявлен у молодых пациентов с MB с в остальном нормальной толерантностью к глюкозе до развития СДМВ[326][327][328]. Уровни инсулина и С-пептида в плазме крови натощак могут быть нормальными, первая фаза секреции инсулина нарушена, что замедляет и ослабляет высвобождение инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой[329][330]. Недавно полученные данные указывают на то, что нарушение секреции инсулина может являться непосредственным результатом дефекта гена CFTR, поскольку в небольшом исследовании с участием субъектов с мутацией G551D гена CFTR лечение препаратом ивакафтор – потенциатором гена CFTR – увеличивало секрецию инсулина во время первой фазы[331].

Нарушенная секреция инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), также играет роль в снижении выработки инсулина на пероральное введение глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются энтеро-эндокринными L-клетками в ответ на увеличение содержания жиров и углеводов в просвете кишечника. Эти гормоны являются важными определяющими факторами постпрандиальной гликемии по причине их способности стимулировать секрецию инсулина. Интересно, что у пациентов, страдающих MB, отмечена низкая постпрандиальная стимуляция высвобождения ГПП-1 и ГИП-эффект, который может быть усилен дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы[332].

Вклад резистентности к инсулину в патогенез СДМВ является вариабельным, и на него в первую очередь оказывает влияние общее клиническое состояние; при этом известно, что активная инфекция, воспаление, сниженная функция легких и сопутствующая терапия кортикостероидами снижают чувствительность к инсулину. В целом исследования показали, что при СДМВ отмечается слабая периферическая резистентность к инсулину, при этом у пациентов с MB, не страдающих сахарным диабетом, чувствительность к инсулину сохраняется[333]. Однако ранее бывшая низкой частота развития ожирения в популяции пациентов, страдающих MB, возрастает, и в будущем увеличение массы жира может стать важным определяющим фактором толерантности к глюкозе у пациентов с MB[334].

СДМВ развивается незаметно; у многих пациентов течение болезни остается бессимптомным, и лишь у очень малого числа субъектов наблюдаются очевидные симптомы гипергликемии, такие как полиурия или полидипсия. Чаще симптомы нарушения осмотического давления обостряются в ситуациях, которые повышают периферическую резистентность к инсулину, включая острую легочную инфекцию, применение глюкокортикоидов, назначение иммуносупрессантов после трансплантации или потребление больших количеств углеводов. У других пациентов симптомы возникают в результате гипогликемии, наблюдаемой через несколько часов после приема пищи, что отражает задержку секреции инсулина[335]. Хотя при СДМВ недостаточность инсулина представляет собой первичное нарушение, в отличие от сахарного диабета 1 типа, диабетический кетоацидоз является редким, что, вероятно, отражает частичное сохранение базальной секреции инсулина р-клетками.