Долгая жизнь с муковисцидозом - Страница 12

Все большее признание получает клиническое значение нетуберкулезных микобактерии (НТМ) при MB. Исследования распространенности показали, что на комплекс Mycobacterium avium (MAC) и комплекс Mycobacterium abscessus приходится 95 % обнаруживаемых НТМ. НТМ представляют собой микроорганизмы, повсеместно встречающиеся в окружающей среде, их классифицируют как «медленно» и «быстро» растущие микроорганизмы. М. avium является медленно растущей НТМ. Быстро растущие микроорганизмы (менее чем за 7 дней) включают М. abscessus и М. chelonae, называемые комплексом М. abscessus, в который входят собственно М. abscessus, подгруппа massiliense M. abscessus и подгруппа bolletti M. abscessus[273]. Передача НТМ от человека к человеку традиционно считалась маловероятной; одни и те же изоляты, выявленные у различных пациентов одного центра, могли быть обусловлены непрямой передачей через окружающую среду. Стандартные рекомендации по частоте контроля на НТМ отсутствуют, но было бы полезно проводить контрольное исследование на эти организмы при каждом визите, особенно у подростков и взрослых.

В 2003 г. первое многоцентровое исследование распространенности у пациентов с MB в США показало, что частота обнаружения НТМ в мокроте составляла 13 % [68, 69]. В 2010 г. по данным одноцентрового исследования в Северной Каролине распространенность составила около 11 %[274].

В Европе одноцентровые исследования выявили вариабельную распространенность НТМ, составлявшую от 13,3 % в Германии до 5 % (у взрослых с MB), по данным недавнего исследования распространенности, в Великобритании[275]. Во Франции по результатам многоцентрового исследования сообщалось о распространенности, равной 6,6 %, причем М. abscessus идентифицировали как наиболее часто встречающийся патогенный микроорганизм[276]. Поскольку контроль усилился одновременно с расширением методик лабораторной диагностики, трудно оценить, отражают ли эти показатели увеличение распространенности или повышение способности выделять НТМ.

Часто бывает трудно определить, указывает ли выделение НТМ на колонизацию или на заболевание, которое требует лечения антибиотиками. В 2007 г. Американское торакальное общество (ATS) и Американское общество по инфекционным заболеваниям (IDSA) пересмотрели руководство по диагностическим критериям болезни легких, вызванной НТМ[277]. Критерии включают клинические симптомы и тени в виде инфильтратов или полостей на рентгенограмме грудной клетки или компьютерной томограмме высокого разрешения, что показывает мультифокальные бронхоэктазы с множественными мелкими узелками. Микробиологическими критериями являются положительные результаты посева двух отдельных образцов мокроты или материала, полученного по крайней мере при однократном промывании или лаваже бронхов.

При MB клинические симптомы, такие как увеличение образования мокроты, снижение веса, лихорадка, потливость по ночам или ухудшение функции легких, могут быть обусловлены обострением бактериальной инфекции или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Когда эти клинические симптомы возникают, несмотря на курсы антибиотиков, вводимых внутривенно, или лечение аспергиллеза, причиной их могут являться НТМ, и это следует учитывать при диагностике.

Установление связи между хронической инфекцией, вызванной НТМ, и клинической тяжестью болезни осложняется многими факторами, которые влияют на ухудшение состояния органов дыхания при MB. Согласно базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ, в группе с хронической инфекцией, вызванной НТМ, особенно при хронической инфекции, обусловленной М. abscessus, отмечалась более высокая скорость ежегодного снижения функции легких (в процентах от прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду [FEVJ), чем в контрольной группе с корректировкой по FEV_i; возрасту, полу, хронической инфекции, вызванной Pseudomonas, недостаточности питания, сахарному диабету, обусловленному MB, и аллергическому бронхолегочному аспергиллезу (АБЛА)[278].

Проведенное во Франции исследование типа «случай-контроль» показало, что мишенями М. avium и М. abscessus являются разные популяции лиц, страдающих MB: при диагностике с целью выявления НТМ МАС-положительные пациенты оказались значимо старше, чем пациенты, показавшие положительный результат исследования на М. abscessus (23 года против 17 лет), при этом 75 % пациентов, у которых выявлена колонизация MAC, были старше 16 лет. Прохождение по крайней мере одного курса антибиотиков, назначаемых внутривенно, в течение года до включения в исследование и выделение Aspergillus sp. являлись факторами риска, связанными с М. abscessus. Однако АБЛА не был значимым фактором для инфекции М. abscessus[279]. В базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ более высокая распространенность S. maltophilia и Aspergillus fumigatus отмечена в группе пациентов, колонизированных НТМ[280]. Другое недавнее исследование по типу «случай-контроль» с участием 30 пациентов с заболеванием, вызванным М. abscessus, которые соответствовали критериям Американского торакального общества[281], не выявило положительной корреляции между болезнью легких, вызванной М. abscessus, и применением ингаляционных препаратов (антибиотиков, рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы или стероидов) или азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[282]. В ретроспективном исследовании с участием 12 пациентов, показавших положительный результат посева на НТМ, 6 пациентов соответствовали критериям ATS по заболеванию легких, вызванному НТМ. У всех этих пациентов наблюдалась недостаточность поджелудочной железы, и 6 пациентов прошли длительный курс лечения стероидами системного действия[283]. Однако крупномасштабное исследование распространенности в США не показало, что терапия стероидами системного действия является фактором риска.

Данные по длительному применению азитромицина в качестве противовоспалительного препарата при MB противоречивы. Исследование in vitro выявило, что азитромицин блокировал аутофагосомальный клиренс путем предотвращения ацидификации лизосом. В модельном исследовании на мышах такая алкалинизация аутофагосом нарушала внутриклеточное уничтожение микобактерий и увеличивала выраженность хронической инфекции, обусловленной НТМ[284]. В исследовании, проведенном во Франции, не было выявлено положительной корреляции между заболеванием легких, вызванным М. abscessus, и применением азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[285]. В крупной когорте в США по данным Регистра пациентов, страдающих муковисцидозом, 191 пациента, показавшего положительный результат при посеве на НТМ в 2011 г. и не показавшего такого результата в 2010 г., сравнивали с 5212 контрольными субъектами, имевшими отрицательный результат посева на НМТ в 2010 и 2011 г. Среди подростков и взрослых пациентов, получавших длительную терапию азитромицином в течение наибольшего числа лет, отмечалась меньшая вероятность развития инфекции, вызванной НТМ[286]. Азитромицин может быть даже более эффективным для профилактики инфекций, обусловленных НТМ, среди пациентов, у которых НТМ ранее не выявлялись.